Individuate le varianti genetiche che proteggono dall'obesità

Sono almeno 2,8 milioni le persone che ogni anno muoiono per sovrappeso o per obesità. È noto ormai da tempo che i chili in eccesso aumentano il rischio di sviluppare malattie cardiache, diabete mellito, alcune tipologie di cancro e persino forme gravi di infezione da Covid. La dieta e l'esercizio fisico sono in grado di agevolare il dimagrimento, ma anche la genetica influenza in maniera decisiva lo sviluppo o meno di quella che è a tutti gli effetti una malattia.

Un team internazionale di scienziati ha individuato le varianti genetiche rare che proteggono dall'obesità. Lo studio, il più completo fino ad oggi, è stato pubblicato su "Science". In linea di massima, identificare varianti rare che offrono una difesa contro una patologia e grazie alle quali è possibile mettere a punto nuovi bersagli terapeutici è molto difficile, poiché le ricerche di sequenziamento nella maggior parte dei casi sono spesso ridotte.

In passato le indagini, concentrandosi su soggetti affetti da obesità estrema, hanno scoperto varianti genetiche comuni. Tra queste figura una copia "rotta" del gene MC4R collegata alla regolazione dell'appetito. Essa rende gli individui più inclini a mettere su chili. Altre analisi hanno trovato migliaia di varianti genetiche, ognuna delle quali presenta un impatto minimo sul peso. Sequenziando i genomi di oltre 640mila partecipanti provenienti da Messico, Stati Uniti e Regno Unito, il team ha focalizzato l'attenzione sull'esosoma, ovvero la parte del genoma che codifica per le proteine. In seguito sono state esaminate le mutazioni all'interno dei geni associati a un indice di massa corporea (IMC) inferiore o superiore. Si tratta, questa, della misura generalmente accettata, seppur imperfetta, per definire uno stato di obesità.

Dei 16 geni legati all'indice di massa corporea, cinque proteine della superficie cellulare sono note come recettori accoppiati a proteine G. Gli studiosi hanno scoperto che tutti e cinque questi geni vengono espressi nell'ipotalamo, la regione cerebrale che regola la fame e il metabolismo. Inoltre, le varianti del gene GPR75 hanno avuto l'impatto maggiore sull'indice di massa corporea. Per la precisione, le persone portatrici di mutazioni che hanno inattivato una copia di quel gene pesavano mediamente 5,3 chilogrammi in meno. Ma non è tutto. Le stesse avevano la metà delle probabilità di sviluppare obesità rispetto ai partecipanti con versioni funzionanti. Come il gene GPR75 ha influenzato l'aumento di peso? Per comprenderlo sono stati ingegnerizzati dei topi per disporre di una copia non funzionante del gene sotto studio.

Quando alimentati con una dieta ricca di grassi, i roditori hanno guadagnato il 44% in meno di peso rispetto ai topi di controllo. Gli animali geneticamente modificati avevano, altresì, un migliore controllo della glicemia ed erano più sensibili all'insulina. Tuttavia, è bene precisare che le varianti del gene GPR75 sono rare, solo un individuo su 3000 ne è portatore. Il fatto che la mancanza dello stesso sembra avere un effetto protettivo così lampante nei topi suggerisce che sia coinvolto nelle vie metaboliche legate all'obesità.

Ecco, dunque, che GPR75 potrebbe diventare un potenziale bersaglio farmacologico e i medicinali che lo disattivano potrebbero offrire nuove opzioni terapeutiche anche per altri disturbi metabolici, incluso il diabete di tipo 2.