Obesità, un "cugino" del Viagra stimola le cellule a bruciare i grassi

I ricercatori del Johns Hopkins Medicine hanno scoperto come un farmaco sviluppato per la prima volta per trattare il morbo di Alzheimer, la schizofrenia e l'anemia falciforme, sia in grado di ridurre l'obesità e il fegato grasso nei topi, senza cambiamenti nell'alimentazione e nelle attività quotidiane. Si tratta per la precisione di un inibitore chimico dell'enzima PDE9, la cui efficacia è stata dimostrata sia nei roditori maschi che nei roditori femmine. A questi ultimi sono state rimosse le ovaie, con conseguente induzione di uno stato menopausale.

Da tempo è noto che le donne in postmenopausa corrono un rischio maggiore di soffrire di obesità e di sviluppare malattie cardiovascolari e metaboliche. Lo studio, pubblicato sul "Journal of Clinical Investigation", segue l'analisi dello stesso team che nel 2015 ha dimostrato che l'enzima PDE9 è presente nel cuore e contribuisce all'insorgenza delle patologie cardiache innescate dall'ipertensione.

Il blocco di PDE9 aumenta la quantità di una piccola molecola nota come GMP ciclica che a sua volta controlla molti aspetti della funzione cellulare in tutto il corpo. Questo enzima è altresì un "cugino" di un'altra proteina chiamata PDE5 che tiene d'occhio il GMP ciclico ed è bloccata da medicinali come il Viagra. Basandosi su questi risultati, gli scienziati hanno ipotizzato che l'inibizione di PDE9 fosse in grado di migliorare la sindrome cardiometabolica, ovvero un insieme di condizioni comuni tra cui: l'obesità, l'ipertensione, la glicemia alta, l'ipercolesterolemia e l'eccesso di trigliceridi. La sindrome cardiometabolica è considerata un importante fattore di rischio per ictus, disturbi cardiaci, tumori, diabete di tipo 2 e Covid.

Per l'attuale studio è stato utilizzato un inibitore di PDE9 prodotto da Pfizer Inc. precedentemente testato per l'Alzheimer e poi abbandonato per tale uso. Oltre 100 soggetti hanno ricevuto questa molecola, la quale è stata ben tollerata e non ha suscitato gravi reazioni avverse. Al fine di testare gli effetti di un inibitore di PDE9 sull'obesità e sulla sindrome cardiometabolica, il team ha somministrato ai topi una dieta ricca di grassi che ha fatto raddoppiare il loro peso corporeo, i lipidi nel sangue e il diabete dopo quattro mesi. Ad un gruppo di roditori femmine sono state rimosse chirurgicamente le ovaie e la maggior parte degli animali ha avuto uno stress da pressione applicato al cuore per imitare la sindrome metabolica. Infine alcuni di essi hanno ricevuto l'inibitore di PDE9 e altri un placebo nelle successive 6-8 settimane.

Nei roditori femmine privi di ovaie la differenza nella variazione percentuale mediana del peso tra i gruppi farmaco e placebo era -27,5%; nei maschi era, invece, -19,5%. La massa magra non è stata alterata in nessuno dei due gruppi, né il consumo giornaliero di cibo o l'attività fisica. L'inibitore di PDE9 ha abbassato il colesterolo e i trigliceridi nel sangue e ha ridotto il grasso nel fegato. Inoltre è migliorata la funzionalità cardiaca, con la frazione di eiezione relativamente più alta del 7-15% e l'ipertrofia del 70% in meno rispetto al placebo. L'inibizione di PDE9 produce questi effetti attivando un regolatore principale del metabolismo dei grassi noto come PPARa. Stimolando quest'ultimo, i livelli di geni per le proteine che controllano l'assorbimento del grasso nelle cellule e il loro uso come combustibile sono aumentati di molto.

Quando PPARa è stato bloccato nelle cellule, si sono altresì persi gli effetti dell'inibizione di PDE9 sull'obesità e sulla combustione dei grassi. Si è scoperto che normalmente l'estrogeno svolge questo ruolo di PPRa sulla regolazione del grasso nelle femmine. Tuttavia quando i suoi livelli diminuiscono (ad esempio dopo la menopausa), PPRa diventa più importante per regolare il grasso e quindi l'inibizione di PDE9 ha un effetto maggiore.

Secondo gli studiosi, se i risultati dell'analisi si applicassero alle persone, queste ultime potrebbero dimagrire con l'assunzione orale di un inibitore di PDE9 senza cambiare le abitudini alimentari o di esercizio fisico. Sono necessari ulteriori approfondimenti.