Tumore al pancreas, scoperto il ruolo delle cellule tolleranti allo stress

La scomparsa di Gianluca Vialli ha lasciato tutti sgomenti. L'ex calciatore e dirigente sportivo ha perso la sua battaglia contro il tumore al pancreas, malattia che gli era stata diagnosticata nel 2017. Con un numero di casi sempre più crescente, questa temibile neoplasia colpisce appunto il pancreas, un organo di forma ghiandolare che produce ormoni molto importanti, tra cui insulina e glucagone, ed enzimi specifici per la digestione e l'assorbimento dei nutrienti.

Ne esistono due tipologie con i relativi sottogruppi. La più frequente e pericolosa è una forma di cancro esocrina nota come adenocarcinoma duttale pancreatico. Vi è poi il cosiddetto tumore neuroendocrino che origina dalle cellule costituenti le isole di Langerhans. Di questa categoria fanno parte l'insulinoma, il glucagonoma, il gastrinoma e il somatostatinoma.

La scienza continua a fare passi in avanti. Di recente un team di ricercatori degli Stati Uniti ha iniziato a valutare una nuova terapia che sembrerebbe più efficace poiché combina l'immunoterapia con le cellule mieloidi soppressori. Queste ultime si espandono in caso di cancro, infiammazione e infezione e sono altresì in grado di l'immunità antitumorale delle cellule T. Lo studio è stato pubblicato su Nature Cancer.

Le cause del tumore al pancreas

Il tumore al pancreas è l'esito di una serie di lente mutazioni che si verificano all'interno dell'organo la cui causa precisa non è ancora nota. Secondo gli esperti, tuttavia, una serie di fattori di rischio favoriscono la comparsa della neoplasia:

• Fumo di sigaretta;
• Familiarità;
• Pancreatite cronica;
• Dieta ricca di carne e grassi;
• Obesità.

Non deve poi essere sottovalutata l'età avanzata. Nella maggior parte dei casi si ammalano soggetti con più di 60 anni e la prognosi, purtroppo, non è molto favorevole. Ad un anno dalla diagnosi, infatti, il tasso di sopravvivenza è pari al 27%.

I sintomi del tumore al pancreas

La sintomatologia del tumore al pancreas varia a seconda della tipologia. L'adenocarcinoma duttale, asintomatico nelle fasi iniziali, si manifesta successivamente con disturbi aspecifici e ascrivibili ad altre patologie: dolore addominale, perdita di peso, dispepsia, ittero, sangue occulto nelle feci. Ancora diabete, ematemesi e depressione. Più variegati, invece, i sintomi del cancro endocrino. Per la precisione:

• Gastrinoma: algia addominale, bruciore allo stomaco, anemia, diarrea, ematemesi, feci scure;
• Insulinoma: ipoglicemia con conseguente vertigini, stanchezza, sonnolenza;
• Somatostatinoma: diabete, calcoli biliari, feci grasse e maleodoranti;
• Glucagonoma: eritema necrolitico migrante, afte, perdita di peso, anemia, diarrea.

Il nuovo percorso molecolare del tumore al pancreas

Gli scienziati della University of California San Diego School of Medicine hanno scoperto un percorso molecolare fondamentale per l'avvio del tumore al pancreas. Per la precisione sono giunti alla conclusione che le cellule che poi diventano maligne devono prima superare lo stress da isolamento locale creando il proprio microambiente. Per far ciò reclutano in questa rete le cellule circostanti. Prendere di mira tale meccanismo potrebbe tradursi nella creazione di nuove terapie in grado di limitare la progressione, la recidiva e la metastatizzazione della malattia. Lo studio è stato pubblicato su Nature Cell Biology.

Nelle prime fasi della formazione del tumore al pancreas le cellule oncogene sperimentano una perdita di adesione alle altre cellule e alla matrice extracellulare. Tale isolamento porta ad una mancanza locale di ossigeno e di sostanze nutritive. La maggior parte delle cellule non sopravvive a questo stress di isolamento, ma un certo gruppo resiste. I ricercatori volevano capire il motivo per cui le cellule in questione sono resilienti e se la loro interruzione fosse in grado di controllare la crescita e la diffusione della neoplasia. Il team ha sottoposto le linee cellulari pancreatiche a varie forme di stress, tra cui bassi livelli di ossigeno e di zucchero. Ha quindi identificato le cellule capaci di adattarsi ed ha osservato quali molecole e geni erano stati modificati nelle stesse.

Il ruolo delle cellule tolleranti allo stress

Nelle cellule oncogene tolleranti allo stress è stata evidenziata la presenza di livelli ridotti di un microRNA soppressivo del tumore, miR-139-5p. Ciò a sua volta ha portato alla sovraregolazione del recettore 4 dell'acido lisofosfatidico (LPAR4), un recettore accoppiato alla proteina G sulla superficie cellulare. Esso si attiva in ambienti stressanti per aiutare le cellule a sopravvivere e ciò è particolarmente vantaggioso per le cellule che danno l'avvio alla neoplasia pancreatica. Infatti gli scienziati hanno scoperto che l'espressione di LPAR4 ha promosso la produzione di nuove proteine della matrice extracellulare, consentendo così alle cellule cancerose di iniziare a costruire il proprio microambiente di supporto al tumore.

La nuova matrice extracellulare era ricca di fibronectina, una proteina che si lega ai recettori transmembrana (chiamati integrine) sulle cellule circostanti. Quando le integrine percepiscono la fibronectina, segnalano alle cellule di esprimere i propri geni che danno l'avvio al cancro. Ma lo stress da isolamento non è l'unico modo grazie al quale questo percorso di segnalazione viene attivato. Anche i farmaci chemioterapici, ad esempio, sono stati progettati per mettere in tensione le cellule oncogene. Ciò potrebbe spiegare i fenomeni di farmaco resistenza.

Ulteriori esperimenti hanno altresì dimostrato che l'uso di antagonisti dell'integrina per bloccare la capacità delle cellule di utilizzare la matrice di fibronectina ha invertito il beneficio di tolleranza allo stress dell'espressione di LPAR4.

Secondo gli studiosi mirare al percorso di LPAR4 o interrompere l'interazione fibronectina/integrina potrebbe essere efficace per prevenire la crescita, la diffusione e la resistenza ai farmaci del tumore al pancreas. L'iter di ricerca è solo all'inizio.